原創 青栎 醫曜

    世人(people)皆知“藥王”禮來(Come)是(yes)以(by)GLP-1發家，但卻鮮有人(people)知曉，禮來(Come)近9000億美元市值背後，其阿爾茲海默症（簡稱AD）的(of)研究也貢獻了(Got it)不(No)低的(of)市場估值。

    禮來(Come)之所以(by)能夠在(exist)市值上(superior)領先于(At)諾和(and)諾德，除減肥神藥替爾泊肽的(of)加速放量外，更核心的(of)原因在(exist)于(At)長久以(by)來(Come)在(exist)AD領域的(of)持續鑽研。實際上(superior)，在(exist)過去五年中，每當禮來(Come)在(exist)AD領域有所突破後，都會提振公司股價的(of)上(superior)漲。

    7月2日，禮來(Come)研發的(of)Kisunla（Donanemab）獲FDA批準用(use)于(At)治療早期症狀性阿爾茨海默病，正式踏入了(Got it)AD這(this)個(indivual)千億美元潛力市場的(of)大(big)門，并将與渤健展開正面交鋒。禮來(Come)終于(At)揮出(out)了(Got it)手中的(of)“第二把劍”。

    禮來(Come)布局AD，這(this)曾被視爲(for)是(yes)一(one)個(indivual)“唐吉坷德”式的(of)行爲(for)。

    盡管AD已經被發現百餘年，但人(people)類卻始終無法找到(arrive)攻克它的(of)方式。目前，全球約有5000萬AD患者，随着全球人(people)口老齡化的(of)加劇，預計到(arrive)2050年時(hour)，這(this)個(indivual)數字将會達到(arrive)1.3億。随着年紀的(of)增長，罹患AD的(of)概率越高，85歲老人(people)患AD的(of)概率超過30%。可以(by)說，AD是(yes)一(one)個(indivual)與我(I)們(them)每一(one)個(indivual)人(people)都息息相關的(of)疾病。

圖：衰老與阿爾茨海默病，來(Come)源：西部證券

    在(exist)2021年之前，美國(country)FDA僅批準過6種治療AD的(of)藥物，且這(this)些藥物都隻能改善患者的(of)症狀，不(No)能減輕AD的(of)病理性變化，更不(No)能逆轉或減緩已經發生(born)的(of)疾病進程，此外這(this)些藥物還存在(exist)諸多的(of)副作(do)用(use)。

    龐大(big)的(of)用(use)戶基數，神秘的(of)發病機制，激發了(Got it)無數科學家的(of)好勝心，因此攻克AD也成爲(for)醫藥産業極爲(for)重要(want)的(of)一(one)個(indivual)課題。爲(for)了(Got it)找到(arrive)問題的(of)答案，無數藥企投入大(big)量的(of)時(hour)間與金錢，但最終卻始終沒有收獲，甚至連其發病理論都難以(by)摸清，因此AD一(one)度被稱爲(for)藥企“研發黑洞”。

    在(exist)這(this)一(one)衆藥企中，禮來(Come)可謂是(yes)最執着的(of)一(one)個(indivual)。早在(exist)上(superior)世紀90年代，禮來(Come)就開始投身于(At)AD藥物研發。

    1992年，英國(country)科學家約翰·哈迪在(exist)《‌科學》‌雜志上(superior)發表了(Got it)“Aβ級聯假說”。這(this)種假說認爲(for)Aβ沉積是(yes)一(one)系列分子事件的(of)主要(want)觸發因素，這(this)些事件導緻産生(born)過度磷酸化tau蛋白寡聚體，從而導緻神經元凋亡機制的(of)激活，最終導緻AD發生(born)。在(exist)這(this)套理論體系下，“Aβ是(yes)殺手，tau是(yes)吸煙槍，神經元是(yes)受害者”。

    “Aβ級聯假說”給AD藥物研發提供了(Got it)新的(of)思路，禮來(Come)科學家根據這(this)一(one)假說，設計了(Got it)一(one)種針對可溶性β-澱粉樣蛋白的(of)單克隆抗體——Solanezumab，并在(exist)2002年于(At)《Nature Neuroscience》中公開了(Got it)他(he)們(them)的(of)研究成果。然而，在(exist)經曆十年的(of)漫長臨床研究後，這(this)款藥物還是(yes)在(exist)2012年被證實無效，最終倒在(exist)III期臨床試驗中。

    面對失敗，禮來(Come)并未完全喪失信心，他(he)們(them)認爲(for)Solanezumab的(of)機制沒有問題，雖然無法治療輕中度AD患者，但可能對處于(At)疾病早期階段的(of)AD患者有效。于(At)是(yes)禮來(Come)啓動了(Got it)新的(of)臨床研究，在(exist)那些大(big)腦中已出(out)現β-澱粉樣蛋白斑塊但尚未出(out)現症狀的(of)早期AD病患者身上(superior)測試Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰劑治療4.5年。

    現實總是(yes)殘酷的(of)。2016年11月，禮來(Come)公布臨床試驗結果：Solanezumab并沒能達到(arrive)預期的(of)理想效果，最終試驗失敗。到(arrive)此時(hour)爲(for)止，禮來(Come)已經合計爲(for)Solanezumab投入了(Got it)超30億美元，然而卻換來(Come)了(Got it)個(indivual)寂寞，消息傳出(out)後禮來(Come)股價當日重挫16%。再加上(superior)當時(hour)禮來(Come)核心藥物胰島素銷量下降，市場中甚至傳出(out)禮來(Come)将被其他(he)巨頭吞并的(of)傳聞。

    Solanezumab隻是(yes)無數AD藥物研發失敗的(of)一(one)個(indivual)縮影。根據美國(country)藥物生(born)産與研發協會發布的(of)研究報告，2000-2017年，全球累計投入在(exist)AD上(superior)的(of)研發費用(use)投入超過6000億美元，失敗的(of)臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%，其中不(No)乏默沙東、輝瑞、羅氏等跨國(country)大(big)藥企的(of)慘敗。

圖：近十年全球部分失敗的(of)AD藥物，來(Come)源：凱萊英

    面對AD這(this)個(indivual)“研發黑洞”，禮來(Come)坦然接受了(Got it)Solanezumab的(of)失敗，但卻并沒有放棄對于(At)這(this)一(one)疾病的(of)研發。在(exist)Donanemab獲批之前，禮來(Come)已經在(exist)AD适應症上(superior)投入超過80億美元的(of)研發費用(use)。

    禮來(Come)深知AD領域的(of)困難，因此它并沒有将全部資源梭哈在(exist)Solanezumab之上(superior)，而是(yes)采取了(Got it)産品“賽馬”的(of)矩陣布局方式。

    除了(Got it)Solanezumab，禮來(Come)還同時(hour)布局了(Got it)Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和(and)Remternetug等幾款AD藥物。雖然其中的(of)Semagacestat和(and)Lanabecestat分别于(At)2010年和(and)2018年宣告失敗，讓禮來(Come)公司内部對是(yes)否要(want)堅持“Aβ級聯假說”路線産生(born)動搖，但最終禮來(Come)還是(yes)選擇了(Got it)堅持。在(exist)汲取失敗經驗後，禮來(Come)将研發重點轉向清除沉積斑塊的(of)抗體，而Donanemab就是(yes)這(this)樣一(one)款産品。

    在(exist)禮來(Come)AD研發體系中，Ronald DeMattos博士是(yes)關鍵人(people)物。他(he)于(At)2002年加入公司，投身于(At)Solanezumab的(of)研發工作(do)。在(exist)研發Solanezumab的(of)同時(hour)，DeMattos博士就着手開始研究Solanezumab的(of)“升級版本”。在(exist)研究的(of)過程中，DeMattos博士在(exist)澱粉樣斑塊中發現了(Got it)一(one)種特定的(of)環狀結構N3pG，這(this)爲(for)藥物靶向遞送提供了(Got it)關鍵的(of)靶點，新的(of)抗體Donanemab就此誕生(born)。

    盡管禮來(Come)找到(arrive)了(Got it)最終的(of)目标，但驗證Donanemab的(of)過程還是(yes)充滿坎坷。

    臨床前階段還算順利，DeMattos花費了(Got it)4年時(hour)間，培育出(out)斑塊水平與患病人(people)群相似的(of)小鼠，Donanemab成功使小鼠大(big)腦中的(of)澱粉樣斑塊水平急劇下降。

    可到(arrive)了(Got it)2011年，Donanemab開始進入臨床I期，但來(Come)自第一(one)階段的(of)數據卻讓這(this)個(indivual)項目險些流産。數據顯示，超過90%的(of)患者都對Donanemab産生(born)了(Got it)抗藥抗體，研究人(people)員擔心這(this)種免疫反應會阻礙藥物進入大(big)腦。

    好在(exist)禮來(Come)通過放射性分子結合PET掃描的(of)方法檢測沉積斑塊，發現該藥物并沒有受到(arrive)免疫反應的(of)影響，單次輸注Donanemab 即可減少患者腦部的(of)沉積斑塊，多次給藥的(of)許多患者腦部斑塊完全被清除。這(this)一(one)結果讓禮來(Come)的(of)研發人(people)員無比振奮，開始全力推動Donanemab上(superior)市。

    2021年1月，禮來(Come)宣布順利地(land)完成II期臨床試驗，結果顯示，Donanemab在(exist)18個(indivual)月内将某些早期阿爾茨海默病患者的(of)認知和(and)功能下降速度減緩了(Got it)35%。但由于(At)其二期臨床試驗入組患者僅有94人(people)，而FDA特别要(want)求禮來(Come)提供至少100名接受過12個(indivual)月持續治療的(of)患者數據，因此Donanemab被拒絕提前批準。

    然而，此時(hour)衛材和(and)渤健聯合開發的(of)AD新藥侖卡奈單抗（Leqembi）于(At)2023年1月獲得FDA加速批準，7月獲FDA完全批準，成爲(for)全球首個(indivual)能延緩AD進程的(of)藥物。雖然禮來(Come)未能在(exist)“FIC”競争中取勝，但“後發先至”卻是(yes)其一(one)貫的(of)戰略。

    2023年7月，禮來(Come)宣布了(Got it)Donanemab的(of)最新完整III期臨床數據。與安慰劑相比，接受Donanemab治療18個(indivual)月内，早期患者的(of)認知與功能下降速度減緩了(Got it)35%。在(exist)輕度認知功能障礙的(of)患者中效果更加明顯，減緩幅度超過了(Got it)50%，并且72%的(of)患者在(exist)使用(use)該藥物一(one)年左右就可以(by)基本清除所有斑塊。

圖：Donanemab的(of)III期臨床數據，來(Come)源：太平洋證券

    從臨床研究數據來(Come)看，Donanemab的(of)療效更優于(At)Leqembi。Leqembi在(exist)18個(indivual)月内使阿爾茨海默病患者的(of)認知和(and)功能下降速度減緩了(Got it)27%。且Leqembi是(yes)每兩周給藥一(one)次，Donanemab每四周給藥一(one)次。

    與其說Donanemab是(yes)在(exist)療效上(superior)勝過了(Got it)Leqembi，倒不(No)如說禮來(Come)在(exist)AD領域的(of)準備更加充分。

    基于(At)優異的(of)III期臨床數據，禮來(Come)于(At)2023年第二季度再次向FDA遞交了(Got it)Donanemab的(of)上(superior)市申請。

    FDA本應在(exist)今年第一(one)季度對該申請作(do)出(out)審批決定，但在(exist)今年3月8日，FDA決定推遲Donanemab藥物的(of)上(superior)市批準，并将組織外部專家會議讨論該藥物的(of)安全性和(and)有效性，爲(for)該藥上(superior)市蒙上(superior)了(Got it)陰影，當天禮來(Come)股價跌了(Got it)2.31%。III期臨床數據顯示，31.4%受治療者出(out)現了(Got it)大(big)腦微出(out)血，明顯高于(At)安慰劑組的(of)13.6%，另外有3名實驗患者的(of)死亡與治療有關。

    直至今年6月10日，FDA 獨立科學顧問委員會進行審查，根據II期和(and)III 期臨床試驗的(of)結果，委員會就兩個(indivual)具體問題進行了(Got it)投票。最終，委員會以(by)11:0的(of)票數一(one)緻贊同該藥物的(of)有效性，并一(one)緻贊同其獲益大(big)于(At)風險。至此，禮來(Come)守得雲開見月明。

    7月2日，禮來(Come)宣布新藥Donanemab獲FDA批準，用(use)于(At)治療早期症狀性AD，包括輕度認知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的(of)AD患者。Donanemab的(of)成功獲批爲(for)AD患者提供了(Got it)一(one)種新的(of)治療選擇，再次驗證了(Got it)Aβ假說的(of)有效性，鼓舞了(Got it)正在(exist)研究的(of)AD治療藥物項目，爲(for)未來(Come)基于(At)β澱粉樣蛋白的(of)藥物研發指明了(Got it)方向。

    同時(hour)，Donanemab獲批意味着禮來(Come)三十餘年來(Come)在(exist)AD領域的(of)持續投入初次獲得回報。與Leqembi相比，Donanemab是(yes)首個(indivual)且唯一(one)有限療程的(of)澱粉樣斑塊靶向療法，當患者達到(arrive)一(one)定的(of)澱粉樣斑塊清除率，即可停止用(use)藥，Leqembi則沒有相關停藥方案。目前Donanemab美國(country)售價爲(for)695.65美元/瓶，單年治療費用(use)爲(for)3.2萬美元；相比之下，Leqembi年治療費用(use)爲(for)2.65萬美元。

    今年一(one)季度，Leqembi實現營收1900萬美元，遠高于(At)分析師平均預期的(of) 700 萬美元，這(this)款藥物或将成爲(for)渤健未來(Come)的(of)營收支柱。數據更好的(of)Donanemab無疑潛力更大(big)，甚至有機會成爲(for)一(one)款藥王級産品，極有可能成爲(for)下一(one)個(indivual)類似減肥藥（GLP-1）的(of)熱點。

    更爲(for)關鍵的(of)是(yes)，Donanemab還隻是(yes)禮來(Come)邁向AD領域的(of)第一(one)步，後續禮來(Come)仍有多款矩陣産品正在(exist)推進中，禮來(Come)不(No)會滿足于(At)階段性的(of)勝利，它會繼續不(No)斷對産品進行升級叠代。

    Remternetug就是(yes)禮來(Come)開發的(of)另一(one)款AD藥物，即下一(one)代N3pG澱粉樣蛋白抗體，該藥物采用(use)靜脈注射、皮下給藥等靈活給藥方式。I期臨床試驗結果顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天後，24例受試者中有18例澱粉樣蛋白實現了(Got it)清除，預計2025年10月完成III期試驗。

    如今的(of)“藥王”禮來(Come)手中已經握着兩把劍，一(one)把是(yes)“GLP-1”藥物，在(exist)糖尿病領域和(and)減肥領域大(big)殺四方，讓後來(Come)者難以(by)望其項背；另一(one)把就是(yes)AD治療藥物，艱難打磨三十餘年，在(exist)利劍出(out)鞘的(of)那一(one)刻，短期内恐難有人(people)撼動禮來(Come)醫藥王者之位。